Lesões celulares irreversíveis

 As células do nosso organismo devem ser mantidas em condições constantes no que diz respeito à temperatura, irrigação sangüínea, oxigenação e suprimento de energia (homeostase). 
 
Pequenos desvios nestas condições podem ser tolerados, dependendo do tipo da célula atingida, por períodos variáveis de tempo, sem prejuízo da sua função e sem alterações estruturais.
 
Caso a mudança nas condições do ambiente celular seja um pouco mais intensa ou prolongada, podem ocorrer alterações adaptativas como hiperplasia, hipertrofia, atrofia.
 
Agressões mais intensas ou prolongadas podem levar a alterações celulares reversíveis como a esteatose. Estas alterações são chamadas reversíveis pois caso o estímulo agressor seja retirado ou cesse, as células retornam ao seu estado normal, funcionalmente e morfologicamente.
 
Caso o estímulo agressor seja mais prolongado ou mais intenso, ocorre lesão celular irreversível, culminando com a morte da célula.

Existem diversos fatores que influenciam no destino da célula exposta a condições anormais:
 
I - Fatores ligados ao agente agressor
 
    1) Tipo de agente agressor
    2) Intensidade da agressão
    3) Duração da agressão
 
II - Fatores ligados à célula agredida.
 
    1) Tipo de célula agredida
    2) Estado fisiológico da célula
 
Os sistemas das células são de tal modo interligados, que qualquer que seja o ponto inicial da lesão celular, a tendência é que com o passar do tempo, todos os sistemas da célula sejam atingidos. Quatro desses sistemas são especialmente vulneráveis:
 
    1) Membranas - de cuja integridade depende o controle das substancias que saem ou entram na célula
    2) Respiração aeróbica - da qual dependem os sistemas que utilizam energia, inclusive as membranas
    3) Síntese proteica - que produz proteínas estruturais, enzimas e outras
    4) Aparato genético da célula - indispensável para a manutenção da síntese proteica, entre outras funções
 
Há duas formas de morte celular: necrose e apoptose.

Necrose:

Necrose é o conjunto de alterações morfológicas que se seguem à morte celular em um organismo vivo. É sempre patológica.
  
As membranas das células necróticas perdem a sua integridade, ocorrendo extravasamento de substâncias contidas nas células. Isto tem importância clínica pois algumas delas são especialmente abundantes em determinados tipos celulares. Estas substâncias entram na corrente circulatória, podendo ser detectadas e interpretadas como evidência de morte celular. Nos casos de infarto agudo do miocárdio, por exemplo, Troponinas (Tn-I e Tn-T) e creatina quinase (CK-MB) acham-se presentes ou elevadas no sangue periférico, onde podem ser dosadas, constituindo assim importante método diagnóstico.
 
Como conseqüência da necrose ocorre inflamação nos tecidos adjacentes para a eliminação dos tecidos mortos e posterior reparo. Durante este processo inflamatório acumulam-se leucócitos na periferia do tecido lesado, que liberam enzimas úteis na digestão das células necróticas.
 
O aspecto morfológico da necrose resulta da digestão das células necróticas por suas próprias enzimas (autólise) ou de enzimas derivadas dos leucócitos (heterólise).
 
A necrose ocorre após a morte da célula, razão pela qual a capacidade de diagnostica-la morfologicamente varia de acordo com o método de observação. Nos casos de infarto do miocárdio a necrose pode ser observada ao microscópio eletrônico, em ½ a 4 horas após a morte celular, ao microscópio óptico pode ser percebida em 4 a 12 horas. A olho nu só começamos a ver a necrose 12 a 24 horas após a morte celular.
 
Ao microscópio óptico percebemos alterações citoplasmáticas e alterações nucleares.
 
As alterações citoplasmáticas consistem em aumento da acidofilia, retração e vacuolização. As alterações nucleares consistem em cariopicnose (retração e aumento da basofilia nucleares), cariorréxis (fragmentação do núcleo) e cariólise (dissolução nuclear).

 

De acordo com a causa da necrose e com o tecido lesado o seu aspecto pode variar.
 
Morfologicamente distinguimos diversos tipos de necrose:
 
1 - Necrose de coagulação: na qual conseguimos perceber por alguns dias uma “sombra” das células necróticas. O tecido é inicialmente firme e pálido ou amarelado. Neste tipo de necrose ocorre desnaturação das proteínas celulares. Ocorre por exemplo no infarto do miocárdio.


 
2 - Necrose de liquefação: o tecido necrótico se liqüefaz rapidamente. Ocorre principalmente nas infecções bacterianas com formação de pus e no sistema nervoso central.


 
3 - Necrose caseosa: é uma forma diferente de necrose de coagulação, na qual o tecido se torna branco e amolecido. É habitualmente encontrada na tuberculose.


 
4 - Necrose gordurosa (ou enzimática): geralmente causada pelo extravasamento e ativação de enzimas pancreáticas que digerem a gordura do pâncreas, do epíploo e do mesentério. Encontrada na pancreatite aguda. Às vezes ocorre por traumatismo que ocasiona ruptura dos adipócitos; encontrada principalmente na mama feminina.



 
5 - Gangrena: não é propriamente um tipo de necrose, geralmente se referindo à necrose de um membro por perda do seu suprimento sangüíneo, às vezes complicada por infecção bacteriana (gangrena úmida, gangrena gasosa).



Evolução da necrose:

Geralmente como conseqüência da necrose há um processo inflamatório que se encarrega de digerir as células mortas para que possam ser reabsorvidas e substituídas por células semelhantes àquelas destruídas (regeneração) ou por tecido fibroso (cicatrização). Em algumas ocasiões o tecido necrótico pode sofrer calcificação (calcificação distrófica), como por exemplo na tuberculose primária e na pancreatite, ou ainda encistamento (pseudocisto do pâncreas) ou eliminação (caverna tuberculosa).

Apoptose:

Também chamada de morte celular programada em virtude do seu mecanismo envolver  a degradação do DNA e das proteínas celulares segundo um programa celular específico. Nesta forma de morte celular não há vazamento de proteínas através da membrana celular, ocorrendo fagocitose da célula apoptótica sem inflamação local.

A apoptose pode ser fisiológica ou patológica.

Exemplos de apoptose fisiológica são a destruição programada de células durante a embriogênese e a involução mamária após a lactação.

A apoptose patológica ocorre em condições tais como  hepatite por vírus (hepatócitos apoptóticos), atrofia acinar após a obstrução de ductos glandulares e destruição de células lesadas por radiação.

Morfologicamente as células apoptóticas diminuem de tamanho, exibem cromatina condensada formando agregados próximos à membrana nuclear. A seguir há formação de corpos apoptóticos (fragmentos celulares), percebendo-se finalmente a fagocitose das células ou de seus fragmentos por macrófagos, sem inflamação.



Os mecanismos bioquímicos da apoptose compreendem a clivagem de proteínas por hidrólise  que envolve as caspases (proteases), que normalmente acham-se contidas nas células sob forma de pró-enzimas. Estas enzimas não só hidrolisam proteínas mas também ativam DNAses, que degradam o DNA nuclear. Mudanças na membrana plasmática das células apoptóticas que passam a expressar determinadas substâncias químicas (fosfatidilserina), as tornam precocemente alvo de fagocitose pelos macrófagos, sem a liberação de substân

Isquemia

Definição
Isquemia é definida como sendo o fluxo arterial insuficiente para manter as funções
normais teciduais, isto é a diminuição de nutrientes (glicose, oxigênio, proteínas,
vitaminas, enzimas, etc) para os tecidos e o retardo na retirada dos metabólitos. A
isquemia pode ser total quando o fluxo arterial for insuficiente para manter a vida
celular ou tecidual, ou parcial que mantém a viabilidade celular, porém com risco de
evoluir para a morte celular, dependendo da nobreza do tecido e do tempo em
isquemia. Já a hipóxia é somente a diminuição de oferta de oxigênio aos tecidos,
mas, também é lesiva aos tecidos. (1).
A isquemia de membro aguda é qualquer decréscimo agudo ou piora da perfusão
do membro causando potencial ameaça à viabilidade da extremidade.(2)
A síndrome do dedo azul (blue toe) é um exemplo de isquemia aguda, caracterizada
dor súbita, cianose dos pododáctilos e antepé devido à embolia (ateroembolismo) de
fonte arterial e que mantém todos pulsos presentes, com oclusão das artérias digitais.
Quadro semelhante também pode acontecer para os membros superiores.(2,3)
Isquemia aguda difusa do membro é caracterizada por dor súbita e progressiva,
entorpecimento, enfraquecimento, paralisia da extremidade, acompanhada de
palidez, às vezes cianose, esfriamento, e ausência de pulsos. Isquemia aguda é
tipicamente causada por embolia para artéria distante da fonte embolígena, ou
oclusão de artéria nativa por trombose devida a doença pré-existente ou pósrevascularização.(
2,3)
A isquemia crônica de membro é aquela que apresenta dor ao exercício e alívio em
repouso, devida à doença arterial, exemplo claudicação intermitente. (2)
Claudicação intermitente consiste em fraqueza, desconforto, câimbra muscular, dor
só ao exercício (ao caminhar) dos membros inferiores e melhora em repouso,
conseqüente à doença arterial. Os sintomas ocorrem tipicamente nos grupos
músculos distais à(s) estenose(s) ou à oclusão arterial e podem acometer as
nádegas, coxas e panturrilhas. A dor é causada pela insuficiência fluxo arterial para
manter a demanda metabólica durante o exercício muscular, entretanto os receptores
da dor ainda são desconhecidos. O termo claudicação só pode ser usado para os
membros inferiores, pois, origina do latim claudicare que significa: coxear, manquejar,
não ter firmeza nos pés. (2-4)
Isquemia crônica crítica de membro deve ser usada para todos doentes portadores
de isquemia crônica com dor em repouso de forte intensidade e persistente (por mais
de quatro semanas), úlceras ou gangrena, requerendo analgésicos especiais como
opiáceos e atribuída objetivamente à doença arterial. A não cicatrização das úlceras
deve ser decorrente da isquemia (excluir neuropatia, infecção e outros fatores).A gangrena deve ser conseqüente da isquemia do antepé (excluir os casos de
ateroembolismo). Esta definição coincide com os estágios III e IV da classificação de
Fontaine e também com as categorias 4, 5 e 6 de Rutherford das novas
recomendações das “Society for Vascular Surgery e The International Society for
Cardiovascular Surgery. (2,4)”.
Dor é definida como uma experiência desagradável sensorial e ou emocional,
associada a lesões teciduais reais ou potenciais(5).
Dor em repouso é definida como: a dor em repouso ou isquemia podálica difusa e
principalmente localizada no antepé ou pododáctilos, pode se manifestar mais
proximal também, mas não poupa as partes distais, devida a isquemia crônica, e não
é aliviada com analgésicos comuns. Piora com elevação do membro, é diminuída
com o membro pendente e é piorada à noite. A dor é causada pelo fluxo arterial
insuficiente para manter a demanda metabólica dos tecidos em repouso. (1,2,3,4)
Cianose fixa é definida como sendo a coloração cianótica das extremidades que não
se altera com a mudança de posição ou elevação, devida a isquemia, normalmente
não reversível, caracterizando a pré-gangrena.
Gangrena é necrose (morte celular, de tecido ou de órgão) devido à obstrução, ou
diminuição do fluxo sangüíneo; pode ser localizada numa pequena área ou
comprometer o membro inteiro ou órgão, e pode ser seca (mumificação) ou úmida.
Caracterizada por cianose fixa, anestesia dos tecidos envolvidos, progredindo para a
necrose (morte tecidual) como resultado da redução do fluxo arterial e sendo
insuficiente para o mínimo metabolismo requerido para manter a vida celular.
(1,2,3,4)
Úlcera isquêmica é devida à insuficiência de fluxo arterial, ou mínimo trauma de um
tecido isquêmico, e que a cicatrização é possível com aumento do fluxo arterial na
maioria das vezes requerendo fluxo pulsátil. Essa úlcera normalmente é muito
dolorida e está presente mais tipicamente nas extremidades.

Mecanismos fundamentais da lesão celular

Embora nós vivamos em um ambiente sujeito a amplas variações nas suas condições, com extremos de temperatura, umidade do ar, pressão de O₂, qualidade do ar, etc., o ambiente interno em que as células estão, sofre pequenas alterações. Isto porque somos dotados de mecanismos de proteção e regulação que por exemplo aquecem o ar frio que inalamos, umedece o ar seco e mantém o fluxo sangüíneo dentro de limites ideais.
Pequenas variações, como por exemplo pequenas oscilações da oferta de glicose são toleradas sem prejuízo para as células, que permanecem integras funcional e morfologicamente (homeostase).
Em algumas situações, como uma demanda por maior trabalho das fibras musculares, pode ocorrer adaptação celular, neste caso hipertrofia. Estas adaptações podem ocorrer em situações normais como a gravidez (hiperplasia dos ácinos mamários), menopausa (atrofia do endométrio) ou situações anormais, como ocorre na hipertensão arterial, por causa do aumento da resistência vascular periférica e que produz hipertrofia cardíaca. Caso este estímulo nocivo seja mais intenso ou mais prolongado, a capacidade adaptativa da célula é excedida e ocorre lesão celular.

Esta lesão celular pode ser reversível ou irreversível.

A lesão celular reversível ocorre quando a célula agredida pelo estímulo nocivo sofre alterações funcionais e morfológicas, porém mantém-se viva, recuperando-se quando o estímulo nocivo é retirado ou cessa.

A lesão celular é irreversível quando a célula torna-se incapaz de recuperar-se depois de cessada a agressão, caminhando para a morte celular.

Causas de lesão celular

 1) Privação de oxigênio (hipóxia ou anóxia) - asfixia, altitudes extrema

2) Isquemia - obstrução arterial.
3) Agentes físicos - trauma mecânico, queimaduras, radiação solar, choque elétrico.
4) Agentes químicos - álcool, medicamentos, poluentes ambientais, venenos, drogas ilícitas.
5) Agentes infecciosos - vírus, bactérias, fungos.
6) Reações imunológicas - doenças auto-imunes, reação anafilática.
7) Defeitos genéticos - anemia falciforme.
8) Alterações nutricionais - obesidade, mal-nutrição.

Mecanismos de lesão celular

Princípios:
1) A resposta celular depende do tipo da agressão, sua duração e sua intensidade
2) As conseqüências da agressão à célula dependem do tipo celular, estado e adaptabilidade da célula agredida.
3) As lesões celulares causam alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais componentes celulares.
    a) respiração aeróbia
    b) membranas celulares
    c) síntese protéica
    d) citoesqueleto
    e) aparato genético da célula

Mecanismos
1 - Depleção do ATP
2 - Lesão mitocondrial
3 - Influxo de cálcio para o citosol e perda da homeostase do cálcio
4 - Acúmulo de radicais livres do oxigênio
5 - Defeitos na permeabilidade das membranas

Quando há depleção do ATP (por anóxia, isquemia, envenenamento), a falta de energia produz falha das bombas de sódio e potássio, que são localizadas na membrana celular. Com isto há entrada de Na e água e saída de K, produzindo edema intracelular.
A célula então inicia glicólise anaeróbia, que é menos eficiente, gerando menos energia, produzindo substâncias ácidas (ácido lático, fosfatos inorgânicos) e exaurindo os depósitos celulares de glicogênio. Com isto há queda do pH intracelular.
A falha na bomba de Cálcio faz com que o cálcio comece a se acumular no citosol, ativando enzimas tais como as proteases, ATPases, endonucleases e outras, que causam destruição de componentes importantes da célula (proteínas, ATP, ácidos nucléicos,membranas), podendo levar à morte celular.
O retículo endoplasmático rugoso começa a perder os seus ribossomos, ocorrendo prejuízo ou parada da produção de proteínas (estruturais e funcionais), o que pode culminar na morte da célula.

Lesão mitocondrial
Lesões celulares freqüentemente são acompanhadas por alterações morfológicas das mitocôndrias. As mitocôndrias são lesadas por diversos mecanismos, tais como perda da homeostase do cálcio, cuja concentração aumenta no citosol, stress oxidativo e fragmentação dos fosfolipídios. O aparecimento de poros na membrana mitocondrial pode levar à morte da célula.

Influxo de cálcio para o citosol e perda da homeostase do cálcio
A homeostase do cálcio é indispensável para a manutenção das funções celulares. A falência da bomba de cálcio promove a sua entrada para a célula e seu acúmulo no citoplasma, além do seu escape das mitocôndrias e  do retículo endoplasmático para o citosol. O cálcio promove a ativação de diversas enzimas. Estas enzimas ativadas promovem a inativação do ATP (ATPases), lise das membranas celulares (fosfolipases), lise das proteínas estruturais e das membranas (proteases) e fragmentação da cromatina (endonucleases).

Acúmulo de radicais livres do oxigênio
Como conseqüência do metabolismo celular normalmente há formação de pequena quantidade de radicais livres, que tem potencial lesivo para as células. Estas possuem mecanismos de defesa que evitam danos por estes radicais livres (vitamina C, catalase, super óxido-dismutases, glutation peroxidase, ferritina, ceruloplasmina). Porém um desequilíbrio neste sistema (aumento da formação e/ou diminuição da inativação) pode levar a lesões celulares. Há diversos mecanismos para formação destes radicais livres: absorção de radiação ionizante, metabolismo de determinadas drogas, geração de óxido nítrico (NO) e outros. As conseqüências desta agressão por radicais livres são diversas, mas as principais são: peroxidação dos lipídios das membranas, oxidação de proteínas e lesões do DNA.

Defeitos na permeabilidade das membranas
A perda da permeabilidade seletiva das membranas celular, mitocondrial, lisossomal, causa uma série de transtornos à célula, permitindo a entrada ou escape de substâncias. Esta lesão pode ser causada por falta de energia (isquemia) ou por lesão direta por toxinas, vírus, substâncias químicas, fragmentos do complemento, etc. Os mecanismos bioquímicos envolvidos são: disfunção mitocondrial, perda de fosfolipídios das membranas, anormalidades no citoesqueleto, radicais livres, subprodutos da fragmentação dos lipídios.

As lesões celulares reversíveis podem levar à inchação da célula (edema celular) ou ao acúmulo de gordura (esteatose).

O edema intracelular ocorre quando a célula é incapaz de manter o seu equilíbrio iônico, ocorrendo entrada e acúmulo de sódio e água na célula. Ao microscópio ótico nota-se aumento do tamanho da célula, que geralmente torna-se arredondada e com citoplasma pálido, às vezes percebendo-se pequenos vacúolos. O núcleo mantém-se na sua posição normal. Ocorre princialmente nas células tubulares renais e nas células miocárdicas. Macroscopicamente o órgão acha-se com peso e volume aumentados, pálido e túrgido.

A esteatose ocorre por hipóxia, agressão por toxinas ou alterações metabólicas. Neste caso formam-se vacúolos pequenos ou grandes de gordura no citoplasma, que podem deslocar o núcleo para a periferia da célula. Ocorre principalmente nos hepatócitos e células miocárdicas. Macroscopicamente o órgão acha-se com peso e volume aumentados, mole, amarelado.

As lesões celulares irreversíveis levam à morte da célula por um de dois possíveis mecanismos: necrose ou apoptose.

Pode-se definir necrose como as alterações que ocorrem após a morte celular em um organismo vivo. É sempre patológica e habitualmente provoca inflamação no local afetado. Estas alterações podem ser inicialmente vistas ao microscópio eletrônico, posteriormente ao microscópio ótico e finalmente a olho nu.

http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoartenec.htm